癌细胞能被“饿死”吗?离实际应用还有距离

11-21  1902  来源:人民网-人民日报 

癌细胞耗糖量远远大于正常细胞,如果阻断葡萄糖供应,可以让癌细胞摄取的葡萄糖急剧减少。虽然“饿死”癌细胞的疗法早已有之,但是基于结构的药物设计、研发、临床前及临床试验等尚未开始,还有大量工作要做。

前不久,英国《自然》杂志刊发了清华大学医学院颜宁教授研究组在世界上首次解析人源葡萄糖转运蛋白GLUT1晶体结构的研究成果。葡萄糖是癌细胞的主要“口粮”,由于癌细胞消化葡萄糖所产生的能量不到正常细胞的15%,因此需要摄入更多的葡萄糖。那么,能否以GLUT1为靶点,开发新药抑制它的转运功能,阻断葡萄糖供应、把癌细胞“饿死”呢?以GLUT1为靶点的“饥饿疗法”能否治疗癌症?

“饿死”癌细胞的疗法早已有之

实际上,“饿死”癌细胞的想法很早就有了。早在1971年,哈佛大学佛克曼教授就提出这一设想,通过单克隆抗体中和内皮细胞生长因子抑制肿瘤血管生成,就能切断肿瘤细胞的血液及营养供应。这种抗肿瘤疗法被称为“抗肿瘤血管生成疗法”,也被形象地称为“饥饿疗法”。1994年,哈佛大学癌症研究中心曾采用该疗法一次治愈了7只刘易斯肺癌小鼠。目前,“抗肿瘤血管生成+抗肿瘤细胞增殖”的“A+治疗方案”已在许多医院普及。

以GLUT1为靶点,开发出特异性抑制剂来阻断葡萄糖转运至癌细胞,让癌细胞因缺乏营养供给而无法生存的想法,多年前就已有人提及,并为此申请了相关研究课题。不过,到目前为止还未见到任何GLUT1抑制剂在临床上的应用。

相关抑制剂抗癌的细胞及动物实验已经完成

GLUT是哺乳动物细胞膜上镶嵌的“葡萄糖转运蛋白”的统称,它们可以作为载体将细胞外葡萄糖或其他六碳糖(己糖)跨膜转运至细胞内。由于癌细胞以糖酵解(无氧呼吸)为主,其耗糖量远远大于以有氧呼吸为主的正常细胞,采用靶向GLUT1的“饥饿疗法”可以让癌细胞摄取的葡萄糖急剧减少,因而能选择性杀死癌细胞,而对正常细胞影响较小。

目前,有人筛选出对肺癌有效的GLUT1致癌剂,其在肿瘤细胞株及荷瘤动物中的评价结果已经公开发表,显示出较好的抗肿瘤效果。

“饿死癌细胞”离实际应用还有距离

不同的葡萄糖转运蛋白分布在不同细胞,行使相同或不同功能,比如单糖运输、己糖运输、双向运输等,而每种细胞上分布着不止一种类型的葡萄糖转运蛋白,这就使得GLUT1的功能被抑制后,其他葡萄糖转运蛋白将代偿其功能。以GLUT3为例,它主要分布在神经元和胎盘组织,当脑瘤患者的GLUT1被抑制后,仍然可以依赖GLUT3摄取葡萄糖,因此癌细胞还能继续生长。同时,GLUT1还有一个易被诱导的特点,即葡萄糖水平低,它就高表达;葡萄糖水平高,它就低表达,这就使得将来使用抑制剂会面临“水涨船高”的难题,也就是活性很难抑制或易诱发耐药性。

虽然GLUT1蛋白质的结构已被解析出来,但基于结构的药物设计、研发、临床前及临床试验等尚未开始,还有大量工作要做,包括解决上述特异性及诱导性等方面的问题,也需要耗费巨大的财力、物力和人力,现在就一味憧憬它美好的抗肿瘤临床应用前景,似乎为时过早。

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